Do cuộc sống khó khăn, từ nhỏ, Nghệ sĩ Nhân dân (NSND) Lệ Thủy đã theo gia đình lên Sài Gòn mưu sinh. Năm 10 tuổi, NSND Lệ Thủy nghỉ học vì không có khai sinh. Do gia đình nợ nần tứ phía, các em lại đau ốm triền miên nên NSND Lệ Thủy quyết xin đi theo làm việc ở gánh Trâm Vàng (Đồng Nai) nhằm kiếm tiền đỡ đần, phụ giúp gia đình.

Vốn có năng khiếu ca hát, lại thông minh nhanh nhẹn nên NSND Lệ Thủy có nhiều cơ hội phát triển sự nghiệp. Năm 13 tuổi, NSND Lệ Thủy thế vai kép con trên đoàn Trâm Vàng. 14 tuổi, NSND Lệ Thủy đóng các vai đào nhì. Một thời gian sau, NSND Lệ Thủy rời đoàn Trâm Vàng để về Công ty Kim Chung của ông bầu Trần Viết Long. Tại sân khấu này, Lệ Thủy đã được soạn giả Ngọc Văn nhận làm con nuôi, ông viết nhiều kịch bản đưa NSND Lệ Thủy vào đóng từ vai phụ cho đến vai chính.

Soạn giả Viễn Châu từng nói, giọng ca Lệ Thủy rất hiếm, là kim pha thổ. Đó là chất thổ của phù sa đất cù lao sông nước. Bao nhiêu chất ngọt hội tụ về Lệ Thủy, kết tủa nên làn hơi dày, phát âm sáng, nhả chữ tròn, đẹp, tạo thành những thanh âm vang, như sự hợp nhất của hai dòng sông Tiền, sông Hậu trước khi đổ ra biển lớn.

Theo nhận định của NSƯT Diệu Hiền, Lệ Thủy cùng Thanh Kim Huệ là hai trường hợp đặc biệt, ca không bị buồn nhưng lắng lại từng câu, từng chữ trong lòng.

Từng chữ ở mỗi thang âm Lệ Thủy hát đều tròn đầy, từ hơi tới giọng, từ ca tới ngân nga. Lệ Thủy như trôi trong dòng âm thanh ấy và chính Lệ Thủy đã tạo ra ánh sáng trong âm nhạc, để mọi người thấy trôi đi lung linh, ngọt ngào, ấm áp.

Năm 15 tuổi, NSND Lệ Thủy đã rất nổi tiếng. Xinh đẹp, hát hay lại còn khéo léo, đi đến đâu bà cũng được khán giả hoan nghênh. Ở miền Tây một thời, người ta hay nói câu "đi mút mùa Lệ Thủy", nghĩa là ở đâu có Lệ Thủy hát thì người dân sẽ bỏ việc đồng áng để chạy đến nghe.

Thời trước, khi đường sá chưa có, phương tiện đi lại khó khăn, người dân phải chèo thuyền, đi trên sông nước xa xôi mới tới được chỗ đoàn hát của Lệ Thủy. Dẫu vậy, nếu đã đến được nơi có Lệ Thủy hát rồi thì ai cũng vui vẻ, rộn ràng, lấy dép kẹp nách, ngồi bệt xuống đường ngồi chờ nghe cho bằng được.

Trong cuộc đời hoạt động nghệ thuật của mình, NSND Lệ Thủy để lại nhiều dấu ấn. Đáng chú ý nhất là việc NSND Lệ Thủy hợp thành cặp đào - kép ăn ý với NSND Minh Vương. Minh Vương - Lệ Thủy nổi tiếng và có sức ảnh hưởng đến mức bất cứ khán giả nào yêu mến bộ phim nghệ thuật này cũng đã từng nghe nhắc tên hoặc xem qua các băng video hoặc trích đoạn cải lượng có sự xuất hiện của cặp đào - kép hàng đầu trong giới.

Năm 1964, khi soạn giả Viễn Châu kết hợp tân nhạc và cổ nhạc để tạo nên bản tân cổ giao duyên, ông đã chọn giọng ca Lệ Thủy thể hiện cho thử nghiệm này với bài hát Chàng là ai.

Năm 1993, bà được phong tặng danh hiệu NSƯT. Năm 2012, Lệ Thủy được phong tặng danh hiệu Nghệ sĩ Nhân dân. Năm 2013, NSND Lệ Thủy nhận giải Nữ nghệ sĩ cải lương được yêu thích nhất ở Giải thưởng truyền hình HTV Awards.

Hiện tại, bà vẫn cộng tác thường xuyên với Nhà hát Cải lương Trần Hữu Trang trong các chương trình biểu diễn phục vụ công chúng và tham gia đi show ở các tỉnh thành. Năm 2020, Lệ Thủy bất ngờ xuất hiện trong chương trình Ký ức vui vẻ mùa 3 khiến các khách mời ngưỡng mộ. Bà rất hiếm khi nhận lời tham gia các chương trình, khi được con trai Dương Đình Trí khuyến khích bà mới nhận lời.

Từng hát chung sân khấu với rất nhiều nam nghệ sĩ, nhưng NSND Lệ Thủy chưa bao giờ vướng tin đồn tình cảm nào. Năm 1973, NSND Lệ Thủy lập gia đình với ông Đình Trúc khi mới 25 tuổi. Thời điểm nữ nghệ sĩ lên xe hoa, người hâm mộ khá bất ngờ. Bởi trước đó, bà chưa từng công khai chuyện tình cảm hay đồng ý hẹn hò với ai. Lý giải cho việc kín đáo chuyện tình cảm, bà nói thêm: “Tôi rất chú tâm vào nghề nghiệp nên không quan tâm chuyện khác. Ký hợp đồng được bao nhiêu tiền, tôi đem về hết cho mẹ… Tôi cũng không ăn xài hay đi nhảy đầm, chỉ biết đi hát xong là về nhà”.

NSND Lệ Thủy sinh 3 người con. Người con trai thứ hai của bà sau khi tốt nghiệp đại học ở Úc đã về Việt Nam làm ca sĩ với nghệ danh Dương Đình Trí. Năm 2009, Dương Đình Trí tổ chức liveshow Bước chân hai thế hệ nhân dịp sinh nhật lần thứ 61 của mẹ mình.

NSND Lệ Thủy có nhiều chàng trai theo đuổi nhưng cuối cùng bà lại chọn bến đỗ bên người chồng hiện tại. Được biết ông là mối tình đầu của NSND Lệ Thủy và được mẹ bà rất yêu quý. Được biết, khi bà và ông xã tính đến chuyện trăm năm, nữ nghệ sĩ đưa ra giao kèo rằng chồng phải chấp nhận cho bà diễn cảnh tình cảm với bạn diễn nam, đồng thời để bà tiếp tục theo đuổi con đường nghệ thuật chứ không lui về làm công việc nội trợ, đứng phía sau ông.

NSND Lệ Thủy từng kể với truyền thông rằng ngày cưới, vì nhà bà và nhà chồng quá gần nhau, bước vài bước chân là tới nên xe đón dâu phải chạy một vòng dạo khắp thành phố rồi mới trở về nhà làm lễ. Cưới vợ buổi sáng, đến buổi chiều thì chú tể nhận bằng tốt nghiệp chuyên ngành kinh tế của Đại học Vạn Hạnh. Với NSND Lệ Thủy, ngày vui hôm đó là “song hỷ lâm môn” của gia đình.

Hồi tháng 12/2023, Dương Đình Trí đăng ảnh cưới của ba mẹ lên mạng xã hội và tạo nên cơn sốt lớn. Nhiều khán giả tấm tắc ngợi khen nhan sắc của Lệ Thủy hồi trẻ, đồng thời bày tỏ sự ngưỡng mộ khi vợ chồng bà vẫn giữ được lửa hôn nhân dù đã bên nhau được 50 năm.

Nói về cuộc sống hôn nhân hiện tại, bà cho biết luôn trân trọng vì vợ chồng đã cùng nhau vượt qua nhiều sóng gió. Với nữ nghệ sĩ, chồng là người đàn ông mẫu mực, luôn yêu thương vợ con. Bà cũng chia sẻ ở nhà bà luôn là người phụ nữ của gia đình, chịu nhún nhường, thấp hơn chồng 1 bậc, luôn chăm lo cho cuộc sống gia đình. Với bà, người phụ nữ như con chim, luôn phải chăm lo cho cái tổ của mình thì gia đình mới yên ấm, hạnh phúc. Ở độ tuổi U80, Lệ Thủy vẫn khỏe và minh mẫn, tràn đầy năng lượng.